Disruptores endócrinos e o risco de câncer de próstata.

http://erc.endocrinology-journals.org/cgi/content/full/15/3/649

Endocrine-Related Cancer 15 (3) 649 -656 DOI: 10.1677/ERC-08-0043

Copyright © 2008 by the Society for Endocrinology

Disruptores endócrinos e o risco de câncer de próstata.

Gail S Prins
Department of Urology, University of Illinois at Chicago, 820 South Wood St, MC 955, Chicago, Illinois 60612, USA
(Correspondence should be addressed to G S Prins; Email: gprins@uic.edu)

Resumo.

Cresce a evidência de estudos epidemiológicos e de modelos com animais de que compostos específicos que causam disfunção endócrina podem influir no desenvolvimento ou na progressão de câncer da próstata. Em grande parte, estes efeitos parecem estar conectados na interferência com a sinalização estrogênica como também através da interação com os receptores estrogênicos ou influenciando o metabolismo dos esteróides e até mesmo alterando os níveis de estrogênio no organismo. Em humanos, evidência epistemológica conecta exposições a agrotóxicos específicos, PCBs (nt.: um dos doze ‘sujos’: a família dos policorados bifenilos) e arsênico inorgânico na elevação do risco a câncer de próstata. Pesquisas com modelos animais também demonstraram da carcinogenicidade prostática pela presença de muitos outros compostos estrogênicos ambientais incluindo cádmio, filtros a UV e Bisfenol A – BPA. Ressalta-se que parece haver maior sensibilidade da próstata a estes disruptores endócrinos durante as janelas críticas de desenvolvimento, incluindo nos tempos de feto no útero e na fase neonatal, bem como durante a puberdade. Assim, lactentes e crianças podem ser consideradas populações altamente suscetíveis às exposições aos disruptores endócrinos, tendo o risco de cânceres de próstata aumentado com o amadurecimento.

Introdução.

O câncer de próstata é o câncer sólido mais comum em homens e a segunda causa que lidera as mortes por câncer em homens nos EUA (Jemal et al. 2008). Enquanto as médias hoje em dia são marcadamente maiores do que as observadas há três décadas atrás, as estatísticas mais recentes mostram que os índices de incidência de câncer de próstata estão agora estabilizadas, refletindo mudanças pela utilização do teste do antígeno anti-prostático – PSA –. Além disso, a hiperplasia benigna prostática é o neoplasma benigno mais comum, ocorrendo em 50% de todos os homens em idade em torno de 60 anos. Não obstante ampla pesquisa, a base para estes altos índices de crescimento anormal prostático não é bem entendida. É reconhecido, no entanto, que os esteróides desempenham um papel na iniciação e progressão do câncer de próstata que é a base de estratégias para o tratamento hormonal. Eunucos não desenvolvem carcinoma prostático (Moore 1947) a regressão do câncer pode ser inicialmente alcançado pela castração e bloqueio androgênico (Huggins & Hodges 1941). Além dos androgênios, o envolvimento estrogênico na etiologia da hiperplasia benigna prostática e no câncer próstático tem sido postulado e o uso de anti-estrogênios têm sido recentemente reconhecidos de terem um papel terapêutico no manejo do câncer de próstata (Prins & Korach 2008, Raghow et al. 2002, Steiner & Pound 2003, Smith et al. 2008). As próstatas de humanos e roedores expressam tanto o receptor estrogênico α(ERα) e o ERβ durante o desenvolvimento até a adultez com o ERα sendo encontrado nas células estromais (Schulze & Claus 1990, Prins & Birch 1997) e o ERβ no epitélio diferenciado (Enmark et al. 1997, Prins et al. 1998). Além disso, acredita-se que os primeiros eventos de desenvolvimento da próstata, que são reguladas pelos hormônios esteróides podem estar relacionados com a predisposição dessa estrutura para altas taxas da doença em homens adultos (Henderson et al. 1988, 1991). Vale ressaltar que, em relação as respostas estrogênicas em adulto, a próstata é particularmente sensível à exposição ao estrógeno durante o período crítico do desenvolvimento (Prins et al. 2007).
Os fatores de risco estabelecidos para o câncer de próstata são a idade e a raça com os homens afro-americanos, possuindo a maior incidência de câncer de próstata no mundo, com taxas duas vezes maiores do que os cáucaso-americanos. Também é reconhecido de que a genética (história familiar), dieta e fatores ambientais podem impactar o risco de câncer de próstata. Na população humana, conexões diretas entre os disruptores endócrinos (DEs) e risco de câncer de próstata ainda não foram estabelecidas. No entanto, devido à base hormonal da doença e as evidências de que componentes da dieta rica em isoflavonas (eg, trevo vermelho, a genisteína) podem controlar o crescimento do câncer de próstata em humanos (Jarred et al. 2002, Lakshman et al. 2008) e em modelos animais (McCormick et al. 2007), há motivos suficientes para se avaliar e compreender quaisquer relações potencial entre os xenoestrogênios ambientais, ou disruptores endócrinos, e o risco de câncer de próstata. Além dos estudos epidemiológicos, existem estudos in vitro com células humanas da próstata e estudos in vivo com modelos animais que indicam associações entre os disruptores endócrinos e o câncer de próstata, com a carcinogênese e/ou a suscetibilidade. Devido à dificuldade de associar diretamente o risco de câncer de próstata em humanos com exposições aos disruptores endócrinos, o(s) risco(s) potencial(is) terá que incluir a pesquisa com modelos animais, particularmente aqueles que respondam a exposições ambientais relevantes.

Evidência e mecanismos

Agricultura e agrotóxicos.
Quanto à conexão entre o câncer de próstata e os fatores ambientais em humanos (fora da dieta), os dados mais convincentes são oriundos da ocupação de risco profissional da agricultura com o aumento das taxas de câncer de próstata (Morrison et al. 1993, Alavanja et al. 2003, Meyer et al. 2007). Embora diversas variáveis possam contribuir para elevar as taxas de câncer de próstata em agricultores, a exposição crônica ou intermitente a agrotóxicos torna-se a explicação mais provável (Alavanja et al. 2003, Van Maele-Fabry et al. 2006). Esta opinião é corroborada por um estudo epidemiológico de grandes dimensões (Agricultural Health Study), em um esforço cooperativo entre o NCI, NIEHS e a EPA, feito nos Estados Unidos, que analisou o estilo de vida agrícola e a saúde em 90 000 participantes na Carolina do Norte e em Iowa, desde 1993 (www.aghealth.org). Avaliação de 55 mil aplicadores de agrotóxicos revelou uma ligação direta entre a exposição ao brometo de metila, um fungicida com modo de ação desconhecido, e o aumento das taxas de câncer de próstata. Além disso, seis dos 45 agrotóxicos apresentaram correlação com a exposição e o aumento do câncer de próstata homens com histórico familiar, sugerindo interações gene-ambiente. Estes seis agentes foram clorpirifós, fonofós, coumafós, forato, permetrina e butilato (Alavanja et al. 2003, Mahajan et al. 2006). Os quatro primeiros destes compostos são tiofosfatos e compartilham de uma estrutura química comum. Embora esses agentes sejam considerados como inibidores da acetilcolinesterase e não mostraram ter atividades diretas estrogênicas ou anti-androgênicas, uma pesquisa bibliográfica revelou que estes compostos têm uma significativa capacidade como inibidores da enzima hepática citocromo P450. Em particular, o clorpirifós, o fonofós e o forato inibem fortemente as CYP1A2 e CYP3A4, que são as principais enzimas P450s que metabolizam o estradiol, o estrona e a testosterona no fígado (Usmani et al. 2003, 2006). Além disso, a próstata humana constitutivamente expressa CYP1A2 e CYP3A4, enzimas que estão envolvidas no metabolismo intra-prostático de esteróides, medicamentos e componentes da dieta (Finnström et al. 2001, Lawson & Kolar 2002, Sterling & Cutrineo 2004).
Isso levanta a possibilidade de que a exposição a estes compostos possa interferir com o metabolismo de hormônios esteróides pelo fígado, bem como o de próstata e, assim fazendo, alterar o equilíbrio de esteróides e a disponibilidade, que por sua vez, pode contribuir para aumento do risco de câncer de próstata. Um mecanismo semelhante de desregulação endócrina in vivo foi identificado para as bifenilas policlorados (PCBs) e hidrocarbonetos aromáticos polihalogenados (incluindo dioxinas, bisfenol A – BPA - e os dibenzofuranos) através da inibição potente da sulfotransferase estrogênica, o que efetivamente eleva a biodisponibilidade dos estrogênios em vários órgãos alvo (Kester et al. 2000, 2002).
Estrogênios ambientais
A elevação crônica de estrogênicos, em homens, tem sido associada com o aumento do risco de câncer de próstata (Modugno et al. 2001). No caso dos roedores, os estrógenos em combinação com andrógenos induzem o câncer de próstata (Leav et al. 1988). Por razões de simplicidade, nós aqui referi-nos aos estrogênios ambientais aquelas moléculas com atividade identificada como estrogênica (mimetizadores estrogênicos), principalmente através da ativação dos receptores estrogênicos.
Dietilestilbestrol (DES)
A exposição ao DES é considerada um importante modelo da disfunção endócrina e fornece uma prova para os agentes estrogênicos exógenos como disruptores de múltiplos órgãos. Exposição maternal ao DES durante a gravidez detectou-se resultarem em metaplasia escamosa mais extensiva em filhos do que observado com o estradiol materno (Driscoll & Taylor 1980). Embora a metaplasia prostática finalmente pode ser resolvida pela interrupção do DES, ectasia e a distorção persistente da arquitetura ductal permancem (Yonemura et al. 1995). Isto levou à postulação de que os homens expostos ao DES na fase pré-natal podem ter o risco aumentado para doenças da próstata mais tarde em suas vidas, embora isso não tenha sido confirmado nos estudos de população limitada realizados até à data (Giusti et al. 1995). No entanto, estudos extensivos com DES em modelos de roedores previu alterações acentuadas na próstata de adultos, incluindo aumento da susceptibilidade a carcinogênese no início da fase adulta após exposições precoces de DES (Rajfer & Coffey 1978, Arai et al. 1983, Prins et al. 2001, Huang et al. 2004).
BPA
O BPA (nt.: sigla em inglês da molécula Bisphenol A, em português Bisfenol A) é um polímero sintético usado para produzir as resinas plásticas policarbonato e epóxi e que foi detectado em níveis significativos de 93% na urina da população norte-americana em recente avaliação dos CDC (nt.: Centers for Disease Control and Prevention – Centros de Controle e Prevenção de Doenças nos EUA)(Calafat et al. 2008). A relativa afinidade de conexão do BPA tanto para os receptores entrogênicos ER e ERβ ou a capacidade do BPA para ativar a transcrição de dependentes de receptor estrogênico ser 10 000 vezes menor do que o estradiol ou a dietilestilbestrol (Kuiper et al. 1998, Lemmen et al. 2004). Embora estes dados possam sugerir que o BPA tenha uma atividade estrogênica mínima, 1 µM BPA é 50% tão eficaz como 1 µM do estradiol 17β na ativação da enzima relatora luciferase suscetível a estrogênio (Kurosawa et al. 2002). Isso indica que, embora o BPA possa ter significativamente menor potência do que os estrogênios endógenos in vitro, é um agonista completa para os receptores estrogênicos ER e ERβ. Além disso, o BPA induz o receptor estrogênico através de vias metabólicas com uma EC50 (nt.: metade da concentração máxima efetiva) equivalente ao estradiol 17β, sugerindo que in vivo a atividade estrogênica do BPA pode ser devida a ativação não genômica do receptor estrogênico (Song et al. 2002, Walsh et al. 2005).
Os efeitos do BPA em relação ao potencial carcinogênico, incluindo a glândula da próstata, foi recentemente revisado por um encontro de especialistas (Keri et al. 2007). Em resumo, há evidências de modelos de roedores e linha de células de próstata humana que o BPA pode influenciar a carcinogênese, modula a proliferação de célula de câncer da próstata e para alguns tipos de tumores, estimula a progressão. Recentes relatórios têm fornecido evidências que a exposição precoce ao BPA pode aumentar a suscetibilidade à carcinogênese hormonal na próstata, possivelmente pela reprogramação do risco de carcinogênese durante o processo de desenvolvimento (Ho et al. 2006, Prins et al. 2008). Pesquisas empregando o modelo com ratos demonstraram que uma breve exposição neonatal a baixa dose de BPA (10 µg/kg Peso vivo/dia), aumentou significativamente a incidência e o grau de neoplasia intra-epitelial prostática após a exposição estrogênica em adulto. Este modelo de sensibilidade à carcinogênese hormonal é relevante para aos seres humanos em relação a aumentar os níveis de estradiol no envelhecimento masculino, e pode contribuir para o risco de doença da próstata (Kaufman & Vermeulen 2005). Os estudos acima identificados, as alterações nos padrões de metilação do DNA na célula múltiplos genes de sinalização em próstatas expostas ao BPA, sugerindo que doses ambientalmente relevantes de BPA ‘imprimem’ o desenvolvimento da próstata através de alterações epigenéticas (Ho et al. 2006, Prins et al. 2008) .
Knudsen et al. examinaram a influência do BPA em células cancerosas humanas da próstata que continham um receptor de andrógeno com mutação de pontual (AR-T877A), freqüentemente encontrado nos cânceres de próstata avançados de pacientes que reincidiram após a terapia de privação do andrógeno (Wetherill et al. 2005). Primeiro, eles observaram que 1 nM de BPA ativa o receptor acima, AR-T877A, em ensaios de transcrição e leva a progressão do ciclo celular não programadas e proliferação celular in vitro na ausência de andrógenos. Uma vez que o BPA n ao teve impacto sobre o receptor andrógeno (AR) do tipo selvagem, estes dados indicam que este ganho de função de AR mutante atingiu a habilidade de utilizar o BPA como agonista. As análises in vitro subseqüentes do impacto do BPA sobre o crescimento e a recidiva de tumor da próstata de humanos, foram realizadas empregando um camundongo com xeno-enxerto de células humanas contendo a mutação do AR-T877A (Wetherill et al. 2006). Em doses baixas, que estão dentro dos intervalos reportados em exposição humana, o tamanho do tumor de próstata aumentou em resposta à administração do BPA, quando comparado com os controles de placebo e camundongos na coorte do BPA que demonstrou um aumento mais cedo no PSA (falha bioquímica). Estes resultados indicam que o BPA significativamente encurtou o tempo de recaída terapêutica. Estes resultados ressaltam a necessidade de mais estudos sobre os efeitos de BPA na progressão do tumor e eficácia terapêutica.
PCBs
Poluentes orgânicos persistentes, tais como os PCBs, são substâncias quimicas lipossolúveis que bioacumulam no organismo humano. Mui tos têm atividade estrogênica ou anti-androgênica e como tal podem
Perturbar a atividade reprodutiva dos machos. Análise recente de tecido adiposo, as concentrações de PCBs em homens suecos com e sem câncer de próstata revelaram associação significativa entre os níveis de PCB em quadrantes superiores e as taxas excedentes de câncer de próstata com as associações mais marcantes para o PCB153 da família dos PCBs e a forma trans do clordano (Hardell et al. 2006). Um estudo epidemiológico mais amplo com trabalhadores da fábrica de produção de capacitores elétricos com alta exposição aos PCBs, revelou uma relação da resposta à exposição forte para mortalidade por câncer de próstata (Prince et al. 2006). Este fato confirma descobertas anteriores de correlação entre o PCB 153 e 180 e o risco de câncer de próstata em trabalhadores de concessionárias de energia elétrica (Charles et al. 2003, Ritchie et al. 2003). Enquanto a atividade estrogênica destes compostos é um modo de suspeita de ação, há também evidências de que PCBs inibem a atividade da enzima sulfotransferase do estrogênio no fígado e aumentar efetivamente a biodisponível de estrogênio no organismo (Kester et al. 2000). Recentemente, o produto com marca Aroclor-1254, uma mistura de 60 componentes da família dos poluentes PCBs, foi testado em células da próstata de ratos in vitro e mostra disfunção entre os espaços das junções, expressão das conexinas 32 e 43 e aumento de quebras da dupla hélice do DNA, sugerindo que os PCBs podem ser capazes de transformar células de próstata levando à carcinogênese (Cillo et al. 2007). Investigações posteriores, usando modelos animais, é justificado para PCBs e o risco de câncer de próstata.
Filtros solares para raios ultravioletas (UV).
Existem alguns recentes relatos de que filtros solares para UV que estão sendo usados para proteção contra os raios solares , têm atividade estrogênica (Schlumpf et al. 2004b). Especificamente, o 4 metilbenzilideno cânfora e o 3 benzilideno cânfora (3-BC) são ligantes ao receptor estrogênico Erβ (Schlumpf et al. 2004a). Apesar de pouco ou nenhum trabalho ter sido feito em relação a esses filtros UV e o câncer de próstata humana, alguns relatórios recentes indicam que a exposição aos compostos na fase de evolução humano pode alterar o desenvolvimento da glândula da próstata e na expressão do gene alvo do estrogênio em rato (Schlumpf et al. 2004b, Hofkamp et al. 2008). Isso eleva a possibilidade de que a próstata fetal possa ser afetada após uso desses compostos pela mãe.
Cadmium
O cádmio é conhecido como um ligante aos receptores estrogênicos e funciona como um mimetizador estrogênico. Apesar de muitos amplos relatos epidemiológicos têm indicado uma relação entre a exposição ao e taxas de câncer de próstata, outros relatos refutam estas descobertas (Parent & Siemiatycki 2001). Entretanto, existem relatos intrigantes na literatura que mostram que o cádmio tem acção proliferativa com células de próstata humana in vitro através de um mecanismo dependente de receptor estrogênico. E que esta exposição está associada com a independência de androgênio (Benbrahim-Tallaa et al. 2007b). Além disso, tumores prostáticos têm sido demonstrado serem experimentalmente induzidos pela exposição oral ao cádmio (Waalkes 2000). Sobre o cádmio bioacumular no organismo, análises epidemiológicas posteriores do cádmio e o risco de câncer de próstata são justificados, particularmente em homens com exposição ocupacional.
Arsênico
Exposição ao arsênico tem sido associada com numerosas doenças incluindo cânceres (Chen et al. 1988, Watson & Yager 2007). Uma recente revisão de dados epidemiológicos mostraram uma associação entre a exposição a arsênico inorgânico ambiental, incidência de câncer de próstata e mortalidade em população humana (Benbrahim-Tallaa & Waalkes 2008). Importante que isto tem sido documentado de que o arsênico pode mediar alguns destes efeitos através da disfunção endócrina, especialmente via a interação com os receptores estrogênicos e ativação de genes regulados por estrogênios (Davey et al. 2007). Neste contexto, um recente relato informa que o arsênico pode induzir transformações malignas das células epiteliais da próstata in vitro e os conduz a uma condição de independência androgênica (Benbrahim-Tallaa et al. 2007a). Interessantemente, isto demonstrou ser mediado através das vias Ras-MAPK e é possível que a membrana dos receptores estrogênicos possam estar envolvidas neste processo. Estudos epidemiológicos demonstraram uma associação entre a exposição ao arsênico e mortalidade por cancer de próstata em Taiwan (Chen et al. 1988). Uma descoberta que substanciada por um estudo posterior nos EUA (Lewis et al. 1999). Então, é possível que a desfunção endócrina pelo arsênico pode contribuir para o risco de câncer de próstata.
Anti-andrógenos.
Embora não se conheça andrógenos ambientais, os disruptores endócrinos podem também funcionar através de vias anti-androgênicas. Uma vez que o câncer de próstata é uma doença dependente de androgênios, examinaremos brevemente os conhecidos efeitos de alguns destes agentes na glândula da próstata.
Vinclozolin
Vinclozolin é um fungicida que é usado como um agrotóxico nas lavouras. Conhecido por ter propriedades anti-androgênicas pela interrferência na atividade dos receptores androgênicos (Kavlok & Cummings 2005). Uma vez que os efeitos do vinclozolin são através de antagonismo com os receptores androgênicos, não é de se surpreender que não haja relatos de associação entre este composto e o câncer de próstata, uma doença dependente do androgênio. Exposição de ratos ao vinclozolin durante o desenvolvimento resulta no crescimento reduzido da glândula da próstata e em seu tamanho, podendo ser esperado por um anti-androgênio (Yu et al. 2004). De interesse, no entanto, são os recentes estudos com a exposição materna (ou seja, in utero) ao vinclozolin em ratos, que produz efeitos transgeracionais na prole por meio de alterações epigenéticas (Anway et al. 2005). Estas perturbações permanentes incluem conseqüências adversas sobre a próstata, tais como a atrofia precoce das células acinares e prostatite associada ao envelhecimento, por quatro gerações (Anway & Skinner 2008). Isto pode ser particularmente significativo à luz das recentes evidências de que a inflamação crônica pode desempenhar um papel na iniciação do câncer de próstata (Nelson et al. 2002).
Dichlorodiphenyltrichloroethane/dichlorodiphenyldichloroethylene (DDT/DDE)
O DDT e seu metabólico p,p'-DDE foram largamente usados como agrotóxicos nos EUA e seu uso está ainda em efeito em outros países pelo mundo afora. Acresente-se ao seus efeitos de antagonistas dos receptores androgênicos (Gray et al. 1999), o p,p'-DDE em altas concentrações têm sido demonstrado funcionarem como inibidores da enzima 5-redutase, a enzima intraprostática responsável pela conversão da testosterona em um androgênio mais potente, dihidrotestosterona (Lo et al. 2007). Embora muitas anomalias reprodutivas foram encontradas com a exposição aos DDT e DDE, incluindo a redução do crescimento da próstata, não há associação conhecida entre a exposição ao DDT e ao p,p'-DDE e risco de câncer de próstata.
Sumário e questões chaves.
Há uma crescente evidência dos estudos epidemiológicos e nos modelos animais que compostos específicos com disfunção endócrina podem influir no desenvolvimento ou na progressão do câncer de próstata. Em grande parte, estes efeitos parecem estar conectados à interferência com a sinalização estrogênica, bem como através da interação com os receptores estrogênicos ou influenciando o metabolismo de esteróides e alterando os níveis de estrogênio dentro do corpo. Em humanos, a evidência epistemológica conecta agrotóxicos específicos, PCBs e exposição ao arsênico inorgânico por elevar o risco de câncer de próstata. As pesquisas em modelos animais também mostram aumento da carcinogênese com muitos outros compostos estrogênicos ambientais incluindo cádmio, filtros UV e pelo BPA. De forma muito importante, parece haver maior sensibilidade da próstata a esses disruptores endócrinos durante as janelas críticas do desenvolvimento, incluindo nos tempos in utero e neonatal, bem como durante a puberdade. Assim, lactentes e crianças podes ser consideradas a população altamente suscetível às exposições destes disruptores e o aumento do risco de cânceres de próstata com o envelhecimento.
Há várias questões-chave que devem ser abordados nos estudos futuros, a fim de melhor apreciar e compreender os riscos da doença da próstata como eles se relacionam com os químicos disruptores endócrinos.

Quais os disruptores endócrinos específicos podem influenciar a glândula da próstata e aumentar o risco de câncer de próstata ou sua progressão?
Quais são os seus modos de ação?
Existem vias epigenéticas que mediam exposições na se evolução do ser humano aos disruptores endócrinos e doenças da próstata com o envelhecimento?
Existe um efeito aditivo ou sinérgico de misturas de disruptores endócrinos e o risco de câncer de próstata ou o crescimento?
Pode a exposição a disruptores endócrinos influenciar a susceptibilidade ao câncer de próstata em subpopulações de homens? Existem vias específicas pelas quais os disruptores endócrinos venham a sinergia para influenciar a incidência de câncer de próstata e/ou sua progressão?
É a próstata, no tempo do desenvolvimento humano, in utero, sensível aos disruptores endócrinos e influenciam o risco de câncer de próstata no envelhecimento masculino? Quais são as fases da vida mais adequadas para analisar a relação dos disruptores endócrinos e o risco de câncer de próstata?
Existe o risco de câncer de próstata transgeracional em função da exposição aos disruptores endócrinos?
Podemos estabelecer marcadores moleculares para exposições aos disruptores endócrinos por se relacionam com o risco doenças da próstata?

Focada a investigação sobre estas e outras questões específicas é necessária a fim de avaliar adequadamente o risco humano de doenças da próstata, da acumulação crescente de disruptores endócrinos no meio ambiente. Percepções sobre quais mecanismos moleculares podem ajudar a estabelecer biomarcadores para o risco de doenças da próstata pela exposição aos disruptores endócrinos, bem como proporcionar oportunidades para intervenção terapêutica.

Declaração de interesse

Os autores declaram que não há conflito de interesse que possa prejudicar a imparcialidade deste trabalho científico.

Fundos

Financiado, em parte, pelo apoio dos National Institutes of Health, R01 ES015584.

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